INTRODUCTION
Rhabdomyolysis 是臨床和生物化學的綜合症狀,起因於骨骼肌的傷害,引起肌肉內容物的釋出, 尤其是myoglobin 的釋入血漿。它可能導致肉眼可見的myoglobinuria,會有紅色或棕色的尿。
rhabdomyolysis 最早期的報告發表在德國.那時,典型的triad症狀---- 肌肉痛,全身虛弱,和棕色尿,被稱為Meyer Betz disease.
Bywaters和Beall 在二次大戰期間辨認出rhabdomyolysis 和急性腎衰竭(acute renal failure)之間有關連.
發病原理雖還不是很清楚, 但rhabdomyolysis目前被認為是急性腎衰竭的主要起因.
PATHOPHYSIOLOGY
Rhabdomyolysis 起因於直接的肌肉傷害;或在肌肉內,能量的產生與消耗有代謝性的改變. 為了維持肌肉細胞的完整,細胞內外的鈣濃度需維持一定程度的平衡.由於Ca2+對大多數代謝產物有較高的親合力,細胞外Ca2+比細胞內Ca2+有有較高的濃度。
細胞膜包含三個Ca2+ 運輸機制: (1) Ca2+ channel, (2)a specificCa2+ ATPase,和(3) 2Na+-Ca2+ exchange. 這些運輸機制的活化,導致Ca2+的彙入細胞內,造成肌肉細胞的傷害. 此因細胞內Ca2+濃度的增加,造成肌動蛋白和肌球蛋白細絲互動增加,及phospholipid A2的釋出,進而造成一連串反應,促使肌肉細胞的破壞.
Myoglobinemia and Myoglobinuria:
Rhabdomyolysis, 特別是激烈運動引起的rhabdomyolysis, 主要是破壞red muscle fibers (type 2). 其內容物Myoglobin, 通常是佔約0.3% 骨骼肌細胞重, 在肌肉細胞破壞以後,與其他細胞內容物一起被釋放出來. Myoglobin 是一種red respiratory heme pigment類似hemoglobin. 其分子重量是17,800,大約是hemoglobin分子重量(68,800)的四分之一. Myoglobin可增加氧氣的釋出給粒線體以利於ATP 的生產.
在正常情況下, 血漿myoglobin 濃度範圍從0到0.003mg/dl. 腎臟有myoglobin 存在的threshold 濃度為 0.5 到1.5 mg/dL. 但是, myoglobin 的尿濃度必須超出100 mg/dL, 尿才會呈現myoglobin的顏色. 確定myoglobinuria 是否可看見的變數是(1) myoglobin 的血漿濃度; (2) myoglobin和plasma protein的結合能力 ;(3) glomerular過濾率;(4) urine flow rate. Serum的myoglobin 值在serum 的CK值上升前即已上升。Serum的myoglobin 濃度在肌肉細胞被破壞後的幾小時內即會上升,而在肌肉細胞停止破壞的1至6小時內即會消失,那是因為serum myoglobin很快會從kidney排除或代謝成bilirubin.
ETIOLOGICAL FACTORS
rhabdomyolysis 的起因包括很多疾病. 最常見的原因是酗酒、肌肉壓傷、seizure、遺傳性的代謝疾病、藥物和感染等。
Crush injuries壓傷是rhabdomyolysis的主因,這可由歷年來戰爭或地震造成日益增加的rhabdomyolysis—ARF例子看出. 激烈過量的運動可能是severe rhabdomyolysis最常見的原因, 特別是在熱濕天氣下會更嚴重.
酒精扮演的角色也是特別重要. 因有20%的 rhabdomyolysis是酗酒造成的. 由健康志願者飲用富含酒精食物的飲食,已証實酒精會引起myopathy. 可能傷害肌細胞的機轉包括長時期不動造成的局部缺血;以及一些會抑制鈣正常代謝的因素,如肌細胞膜故障, 2Na+-Ca2+ ATPase 的抑制,碳水化合物代謝的異常等. Hypophosphatemia也常是酒精導致rhabdomyolysis的因素. 確切的原因雖還不是很清楚,但可能的假說是細胞內磷酸鹽的耗盡,導致能量不足,進而使細胞內Ca2+過量,而造成肌細胞的損傷與壞死. Hypophosphatemia本身就會導致myopathy, 但它很少在沒有飲用酒精的情形下引起rhabdomyolysis。
Hypokalemia 也可能造成rhabdomyolysis 導致的ARF. 此因Hypokalemia使得glycogen的合成受阻. 同時,Hypokalemia也導致運動時急須的vasodilation反應受到阻擾,在不能vasodilatation的情形下,O2的supply就會下降. 因此在glycogen的合成受阻及O2的supply不足的情形下,導致肌肉組織的傷害.
Hereditary metabolic myopathies 呈現反覆的肌肉痛,及時有時無的myoglobinuria . 若有以下臨床症狀時,此病應該被懷疑(1) 童年就有,(2)有家庭史,(3) CPK略上升, (4)肌肉壞死可以發生在輕微的運動或沒有明顯的惡化條件,(5)會返覆性發生.
McArdle’s disease 是最會rhabdomyolysis遺傳性疾病. 致病原因是由於myophosphorylase的缺乏. 這些酵素是用來作用glycogenolysis. 若缺乏將導致厭氧狀態下的能量生成作用停擺,導致運動後的ATP耗盡和myonecrosis. drugs特別是降血脂藥(HMG-Co A reductase inhibitor、gemfibrozil, clofibrate), 和cyclosporine 己被認為會導致rhabdomyolysis.
SYMPTOMS AND SIGNS
rhabdomyolysis 的臨床表現包括肌肉症狀、尿液變色和全身症狀.
(A) Muscular symptoms and signs:
共同的症狀包括肌肉痛與壓痛、虛弱、僵硬和偶爾會攣縮. Gabow 注意了50% 患者的肌肉症狀位在大肌肉群,包括大腿,小腿及下背部. 受影響的肌肉變得水腫,並且有壓痛,隨後肌肉會慢慢地變得僵硬和收縮.
(B) Urinary findings
最大的診斷特點是尿會變色. 黑色尿,尤其是棕色尿,常是診斷rhabdomyolysis的第一線索。這種顏色的變動是myoglobinuria 促成的.
(C) Constitutional symptoms
症狀主要是依據rhabdomyolysis 的病因不同而異. 最共同的症狀是全身性不適、發燒、心跳快速、嘔心和嘔吐. 伴生的電解質不平衡可能導致agitation、 confusion、心智改變和少尿.
LABORATORY FEATURES
(A) Urinalysis
Myoglobinuria 是rhabdomyolysis 一個不變的特點. 但尿中沒有myoglobin 並不能排除rhabdomyolysis的診斷. 這是由於myoglobin會迅速清除. Gabow報告, 26%的rhabdomyolysis患者的尿液沒有發現myoglobin. myoglobin在尿中 0.5 到1.0 mg/dL 的濃度也許可由Orthotolidine 試紙測試出. 這種試紙常是價廉而有效的,其sensitivity常可等同於immunodiffusion的方法. 然而, orthotolidine-toluidine dipstick test不能辮別myoglobin 和hemoglobin的不同. 然而myoglobinuria 患者在尿中找不到RBC, serum CPK會增加,而且尿離心後的上清液是澄清的,這些都可分辨出和hemoglobinuria 患者的不同. 免疫學測試法(immunological test)可以很專一性的偵測出serum and urine 的myoglobin.
45%的Rhabdomyolysis患者中,可用dipstick檢測出urine有proteinuria. 而24hrs 的urine protein 總量約有0.7-8.2 g. 會有proteinuria 的假說,是肌細胞破坯後,釋放出的myoglobin 和其他物質,會改變glomerular 的permeability,或 renal tubule處理urine protein的能力,使得小分子的protein會隨尿液排出.
(B) Biochemical Features
1. Elevated Creatine Phosphokinase:
上升的Creatine Phosphokinase濃度: serum CPK 的濃度上升是rhabdomyolysis 最重要的診斷依據之一. CPK轉移ATP終端的phosphate group到creatine,而形成phosphocreatine. CPK有 三個isoenzymes即: MM(skeletal & cardiac), BB (brain) and MB (mainly cardiac)。CK-MM 在rhabdomyolysis的患者中 與total CPK 一起上升. CPK的濃度在肌細胞受傷害後1-12hrs後開始上升,在1-3天後達到高峰,而後在3-5天內慢慢下降. 由於CPK在血漿的清除較緩慢,因此serum CPK值比urine myoglobin還慢恢復正常.
2. Hyperkalemia:
Hyperkalemia是rhabdomyolysis的mortality & morbidity主因.肌肉細胞K+ 內容是大約150 mEq/L. 所以,迅速總壞死僅僅大約100 g 肌肉,就能釋放超達15 mEq的K+,使細胞外及血漿中的鉀濃度上升約1.0 mEq/L. hyperkalemia的程度進一步被酸中毒和腎衰竭所惡化. 腎功能是決定患者 serum potassium濃度的最重要因素. 進一步惡化的hyperkalemia將產生致死的心率不整.
3. Anion gap[ Na+ - (Cl- + HCO3 -) ]上升:
rhabdomyolysis患者的acute renal failure (R-ARF),其serum anion gap值比非rhabdomyolysis患者的acute renal failure(NR-ARF)還要高很多,主要是存在有尚未被了解的有機酸之故.
4. 上升的BUN and Cr :
在rhabdomyolysis-related ARF的患者其BUN 和Cr的值都上升. 但相對而言,Cr比BUN值上升還多,造成BUN/Cr降到1/6以下,那是因為受破坯的肌細胞中釋出了大量的Cr.
5. Serum calcium and phosphorous:
在rhabdomyolysis的患者,serum剛開始會hypocalcemia,而到晚期則出現hypercalcemia 與hyperphosphatemia 同時發生.
而早期出現Hypocalcemia的原因被歸類為以下幾項:
(1) 在肌肉坯死後,Ca會和P結合而沈積在rhabdomyolysis患者的血液循環中,因此在四肢肌肉坯死的患者,於hypocalcemic phase時,其soft tissue 的X-ray會出現calcification的現象.
(2)rhabdomyolysis患者由於肌細胞坯死,釋出大量phosphate,造成hyperphosphatemia進而抑制kidney 的製造 1,25- (OH)2-D3 而使serum的1,25- (OH)2-D3.降低.
(3)而晚期出現hypercalcemia是由於Ca2+ 從受傷的肌細胞釋放出來,以及在晚期的修復期時,由於secondary hyperparathyroidism 的作用造成高濃度的PTH 及高濃度的1,25-(OH)2-D3, serum 的Ca level因而上升.
6. 上升的uric acid:
明顯的hyperuricemia會出現在rhabdomyolysis患者上,尤其是因激烈運動後造成的rhabdomyolysis更會如此. 那是因為肝臟會轉化從坯掉肌細胞釋出的purines 成為uric acid; 而serum uric acid 上升度和 serum CK 相同.
7. 此外 serum 內的aldolase, LDH, hydroxybutyric acid aminotransferase 也會上升
COMPLICATIONS
(A) Acute Renal Failure:
Acute renal failure是rhabdomyolysis患者最常見的complicaton, 佔所有患者三分之一. 而所有ARF的etiologic factor中,由 rhabdomyolysis造成的約佔了8%. 一般而言prognosis還不錯, survivor rate 約78.6%,生還者的renal function 在長期的追蹤下都會恢復到正常.
Rhabdomyolysis會造成acute renal failure 的確切原因,還不是很清楚,但由動物實驗中發現可能的致病機轉是intrarenal vasoconstriction, intratubular obstruction and tubular epithelial injury.
(B) Compartmental Syndrome
Compartmental Syndrome最常見於受到壓碎傷的情況, rhabdomyolysis時使得肌肉腫脹,而後在fascial compartments內壓破其內的血管與神經,進而阻斷 局部血液的流通; 而由於缺血與缺氧使肌肉更大量坯死,使compartmental pressure更進一步超過arterial pressure,因此產生一連串的惡性循環.
TREATMENT
(A) Hydration:
Hydration:為了維持適當的hydration and urinary output,應給予大量的輸液;輸液的給予速度端視myoglobinuria的嚴重度而定. 低鹽的albumin應當被用來當volume expansion.
Hydration 的目標是使排尿速度達劑每小時300ml,直到urine內找不到myoglobin. 要常常監測体內水分的狀況,包括記錄每天的I/O,常常量体重,檢查jugular vein有否distension,身上有否水腫,仔細聽診呼吸聲以判斷有否ARF產生. 插上Swanz-Ganz catheter可以提供pulmonary capillary wedge pressure(PCWP) 的大小,可以很精確的提供体內水分的狀況.
(B) Alkalinization of Urine:
尿鹼化的目的是為了防止myoglobin的分解成更具腎毒性的代謝物,尤其是ferrihemate. 尿鹼化的方法是在iv fluid 中加入bicarbonate,再投以loop blocker的diuretics. 尿鹼化時,須時時監測urine的PH值大於6.5,及plasma 的PH值介於7.4和7.45之間.
(C) Diuretic Therapy:
Diuretics 的角色是促進排尿,而使腎毒性的東西得以稀釋,及可以沖刷阻塞住的renal tubules. mannitol 和 loop diuretics 是屬於比較好的利尿劑. Konche 建議的處方是 manitol 25% 100ml iv drips 15 mins + lasix 40-120 mg iv push. 若反應不好可以在2 hrs 內再加入200mg 的 lasix.
Loop diuretics理論上可能會酸化urine,但尿量增加的好處卻能勝過此缺點.
(D) Electrolyte Disturbances:
1. Hyperkalemia
在肌肉受傷12-36 hrs 後 serum potassium 的濃度可能升得很高,因此早些使用Kayexalate是很重要的. 當serum K 超過6.5mEq/L,時可能必須用到insulin+glucose. 但在大量肌肉坯死的患者,可能較不易達到預期的效果. 當發生hyperkalemia引起的hemodynamic instability或arrythemia,就應該使用ca gluconate,或calcium choride,尤其在肌肉壓傷的患者更須如此.
2. Hyperphosphatemia and hypocalcemia
可給予口服的phosphate binding agent, 如Ca carbonate或Ca hydoxide,可矯正Hyperphosphatemia. 而hypocalcemia 在phosphate 被降低後,自然就會被矯正回來,不應該給予過量的Ca,以避免metastatic calcification. 補充Ca的情況僅限於EKG有不正常發現時.
(E) Dialysis
Emergency dialysis適用於控制不好的hyperkalemia , uremic encephalopathy 或fluid overload.
但藉著洗腎,並不能降低serum myoglobin 值.
(F) Supportive Therapy:
1.當有出血的情況時,DIC可能須要治療,可以使用fresh frozen plasma.
2.從臨床上,小心監測有否Compartmental syndrome可以避免此情況的發生. 有時需要decompressive fasciotomy 以避免進一步局部組織的坯死.
SUMMARY
Rhabdomyolysis 是一容易致死的疾病. 有各種的臨床症狀和生化表現. 臨床的症狀範圍很廣,從肌肉酸痛,到各種器官都牽涉到的全身虛弱都有發生. 酗酒,藥物,中毒,激烈運動,感染,及代謝疾病都是致病原因. 在遺傳代謝性肌病變中,運動常是誘發因子. 診斷應測serum CPK 和myoglobin 才能確認. acute renal failure. compartment syndrome 和 cardiac arrest 是rhabdomyolysis 的主要症發症.
Rhabdomyolysis在急性期的治療方法,包括保持適當的血液循環量,和充足的尿量以防止腎併發症的發生. 若能獲得適當治療,rhabdomyolysis的癒後是很不錯的.
更新日期：2007-01-29
