可預期的藥物反應如toxicity, side effect drug interaction 大多與藥物的劑量有關；而不可預期的藥物反應如idiosyncratic 和allergic reactions是人體的任何一種器官對某種藥或其代謝物的不良免疫反應，而皮膚是最易發生的器具。

【PATHOPHYSIOLOGY】
病人的体質與藥品的特性是決定adverse drug reactions的risk factor。
病患的因素包括年紀(嬰兒與老人是risk factor)、性別(女性常見) 、underlying disease(如renal or hepatic disease因為有較差的藥物代謝能力)、基因(如每個人帶有不同的代謝脢能力、 藥物的因素包括給藥途徑(皮膚外用及肌肉注射較常發生，靜脈注射較少發生，而口服最安全)、使用時間(持久或經常使用比短期、間斷使用更易發生)、 劑量 及代謝物。 low therapeutic indices, high levels of drug-drug interactions及易形成高反應性中間產物的藥物比較會造成藥物過敏， 甚至環境因素也會造成藥物不良反應，例如，紫外線會改變某些藥物的免疫基因性質，而某些病毒感染如mononucleosis，能惡化ampicillin引起的出診反應。

藥物過敏反應有一些特殊的性狀可以和其它的藥物不良反應作區隔。用Gell-Coombs classification可以將藥物過敏反應分成四種型態分別是：
type I, an immediate hypersensitivity reaction; type II, a cytotoxic antibody reaction; type III, an immune complex reaction; and type IV, a delayed-type hypersensitivity reaction. type I反應包括urticaria 和angioderma， 就是drug-specific immunoglobulin E (IgE) antibodies促使mast cell 和basophils 釋放inflamminatory mediators 。 Type II and type III allergic reactions是屬於延遲性的反應且有不同的皮膚表現，這是由於drug-specific immunoglobulin G (IgG) and/or immunoglobulin M (IgM) antibodies在藥被吃進後幾小時才發生， 這種antibody-antigen complexes將致補体的活化或cytotoxic cells的釋放。 Type IV reactions是由drug-specific T lymphocytes所引起的 ，如allergic contact dermatitis 即屬此種反應。

Table 1:
Features of Allergic Drug Reactions
• Initial exposure or treatment produces no adverse event
• The reaction occurs a few days after re-exposure
• The reaction occurs in a small proportion of the population
• The reaction occurs at doses below the therapeutic range
• The reaction can be reproduced upon re-exposure to the suspected drug or drugs of a similar chemical structure

Nonallergic cutaneous drug reactions包括toxicity, drug-drug interactions,先前皮膚病的惡化及nonimmunologic activation of effector pathways例如mast cell mediators的直接釋放或補体不經由antibody的生成就能活化 如radiocontrast media就可能是如此的途徑。 此外藥物也能改變arachidonic acid的 metabolism，這可以解釋為何aspirin和其他的NSAID能不需經由antibody的形成，就可以引起anaphylactic-type reactions 。雖然已被廣泛性的研究，很多藥物不良反應的機轉仍不是很清楚。

【SIGNS AND SYMPTOMS】
藥物不良反應可能是全身性的也可能是只有部份器官被影響 全身性的反應包括anaphylaxis, vasculitis, serum sickness, and drug fever 部份器官被影響的反應大部分是影響皮膚 但血液肺臟肝臟腎臟也可能受到影響 。皮膚不良反應最常發生的形態是exanthems(46%) 其次是urticaria(23%)  fixed drug eruptions (10%) erythema multiforme (5.4%)  and all other forms (less than 5%)

Exanthems能是maculopapular, morbilliform, or erythematous它們一般是雙側性也有可能是全身性的分布 典型的情況是一開始會發生在trunk或bedridden patients的受壓處 且常影響mucosa和引起搔癢 drug-induced exanthems和infectious exanthems的分辨常很困難 Drug-induced exanthems經常發生在藥物治療後的一周內 但也可能發生在已治療結束後的兩周 發疹常持續一二周且有一個不嚴重的過程 任何藥物都可能發生exanthem 但較常發生者為beta-lactam antibiotics  sulfonamides, erythromycin, gentamicin, anticonvulsants, and gold salts.
Urticaria and Angioedema
 
Urticaria 和 angioedema雖較少發生但常發展成systemic anaphylaxis.反應常是立即性或開始治療後的數天內發生 皮疹表現從small papules 到large annular plaque 常伴隨癢感各別的皮疹典型持續不超過24小時但可能會復發當停藥後藥疹很快就會消失.
發生angioedema時oropharynx and orbits的mucous membranes常會腫起來假如嚴重breathing and swallowing都會發生困難，經由IgE mediated的Urticaria and angioedema常是接觸到antibiotics,尤其是penicillin, radiographic contrast media, and anesthetics相反地ACEI NSAID opiates, and curare常不是 IgE mediated

【Vasculitis】
Vasculitis的藥物不良反應常會影響到皮膚和其他器官 Cutaneous vasculitis典型上一開始是在下肢或背部或臀部生成erythematous macules and papules接著會有壓痛和搔癢 Bullae and necrosis會發生 患者常會有發燒 myalgias, arthralgias, and fatigue 組織學可發現small blood vessels的fibrinoid necrosis
在血管壁上有Immunoglobulins讓我們假設vasculitis 是一種immune complex disease 但真正的機轉仍未可知 一般而言引起drug-induced vasculitis常見的藥物有allopurinol, cimetidine, furosemide, penicillins, sulfonamides, hydantoins, and thiazide diuretics.9,11

【Fixed Drug Eruption】
固定藥疹較不常見特色是會形成一處或多處的erythematous, eczematous, or bullous plaques 不太會癢但可能會有燒灼感及不適感 臉部及生殖器官是最常被影響的地方 顧名思義固定藥診會因為藥物的重覆使用而復發於相同位置 其作用機轉也是未知一般而言可能致病的藥物是penicillins, tetracycline, sulfonamides, barbiturates, phenolphthalein, and gold salts

Erythema Multiforme and Stevens-Johnson Syndrome
Erythema multiforme 是一種hypersensitivity reaction其特色是在四肢及軀幹上有macules, papules, and vesicles常呈現targetoid的形狀常會發燒 Erythema Multiforme最常見的原因是infection其次才是藥物Herpes simplex virus感染是最常見的致病源但也有可能是mycoplasma
Erythema multiforme可能會演變成嚴重的Stevens-Johnson syndrome是一種廣泛性的blistering disease會發生在患者二處以上的黏膜 這種病是會要人命的有5% mortality 不同於erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome經常由藥物引起的 藥疹一般發生在開始使用藥物後的1至3周 易引起erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome的藥物包括sulfonamides; aromatic anticonvulsants,s如 phenobarbital, phenytoin, and carbamazepine; penicillins; quinolone; cephalosporins; NSAIDS; and allopurinol.11 

【Toxic Epidermal Necrolysis】
Toxic epidermal necrolysis是一種會嚴重到要人命的藥物不良反應會影響skin and mucous membranes  其特色是會有融會性的bullae及片狀的表皮脫離  Fever and pain常見 此病進展快速(2至3天內) mortality接近30% 感染是致死的主因 在被影響到的區域會有Nikolsky's sign也就是在受到外壓下皮膚就會脫皮 患者的体溫調節及体內電解質的平衡會亂掉 皮膚在表皮脫離後會長出新皮但常會形成scar 及皮膚色素的形成 某些患者會有眼睛毛病的後遺症經常會乾眼畏光視力受損甚至眼盲 組織學上 會有epidermal necrosis 然而真皮層則保持完整 常見的致病藥物是和erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome 相同 

【Systemic Lupus Erythematosus】
SLE最常發生於服用hydralazine 和procainamide  但也可能在服用isoniazid, chlorpromazine, penicillamine, phenytoin, and sulfasalazine後發生，SLE的症狀包括身體上的症狀(malaise, myalgias, arthralgias) fever及臉上有紅色斑塊患者血液的ANA(histone type) positive,但anti-DNA negative,且有正常的補体 其他的lab數據是ESR上升 anemia leukocytopenia 体質上有slow acetyltransferase activity者較容易得這種病Contact Dermatitis
 
Allergic contact dermatitis是最常見的delayed-type hypersensitivity reaction.這種疾病的特性是會有erythematous, papular, urticarial, or vesicular plaques常會抓癢 假如長期抓癢下會有皮膚的lichenification and thickening的發生皮膚第一次接觸過敏原者一般會在5至7天內發生過敏但若是再次接觸過敏則會在24小時內發生皮疹相似結構間的交替反應Crossreactivity是常見的

手術後塗抹Betadine常會發生Eczematous plaques的contact dermatitis，任何的外用藥都可能會產生contact dermatitis但最常見到的有neomycin sulfate, benzocaine, paraben, ethylenediamine, formaldehyde, para-aminobenzoic acid (PABA), and topical antihistamines.
雖說罕見但也有人對外塗的steroids 產生過敏若塗了steroids的外用藥後皮膚症狀更嚴重就需懷疑是這種情形Patch testing可作為找出過敏原的診斷工具Photodermatitis

Photosensitive dermatitis是一種藥物或其代謝物與ultraviolet radiation間的交互反應這種反應可能是phototoxic or photoallergic的反應常在接觸到UVA light後發生
Phototoxic reactions相似於曬傷嚴重度和接觸的劑量有關藥物可以吸收及濃縮皮膚上的uv radiation
Pigmentary Changes
 
各種藥物都會使皮膚著色如避孕藥會刺激melanocytic activity  其他如phenothiazines及 heavy metals的silver, mercury, and gold, 都會沉著於皮膚而直接改變皮膚的顏色Antimalarials造成灰或黃色然而clofazimine造成紅色Tetracycline能讓幼兒或胎兒的牙齒永久變色minocycline能使黏膜疤痕和脛骨處變藍色Amiodarone能讓太陽照射處產生藍色

正確的診斷藥疹是件不容易的事。臨床的評估應包括病史及理學檢查，以辨別為藥疹、病毒疹、或早已存在的皮膚病。 發病的過程可以用以分辨不同形態的藥物不良反應，例如不同於大多數其他的反應，urticaria and angioedema常立即發作在剛接觸到藥物之後；沒有先前皮膚疾病的存在下，任何新皮膚炎的生成都須考慮到藥物過敏； 假如先前根本沒有服藥，在開始服用某新藥後發生皮疹，那麼我們當然可以很理直氣壯說這是藥疹，但假如目前正服用多種藥，包括新藥、舊藥，那麼就很難分辨出是那種藥引起過敏。
為評估患者的藥物過敏，臨床醫師應該知道那些藥是否容易產生不良反應？其發生頻率高不高？及這種不良反應的形態為何？醫師也應知患者目前及最近曾服用那些藥物，需知道會引起過敏的藥，就是在停藥二周後仍可能會發生。先前曾經服用那種藥，引起過敏的病史，可以幫助辨別目前服藥產生的藥疹是否屬於cross reactivity。例如對penicillin過敏的患者，對其他beta-lactam antibiotics可能也會產生過敏。 對於有嫌疑引起過敏的藥物都需立即停藥。

很多診斷方法可以幫助鑑定可疑的藥物過敏。但是大多數是沒甚幫助。因很多的過敏反應是來自於藥物在体內的代謝物，不可能被偵測到。至於非特異性的檢驗方式，包含血液內的eosinophil count，與IgE level。對於immediate-type reactions而言，決定tryptase level，也是有幫助的，因為tryptase是mast cell degranulation的marker。 此外Immediate-type IgE reactions也能經由skin testing獲知，例如radioallergosorbent test即屬之，但僅僅一些藥物能經由此法檢測出，這些藥包括penicillin, cephalosporin, muscle relaxants, thiopentone, streptokinase, cisplatin, insulin, and latex。 Skin prick testing對penicillin allergy的檢測有幫助。此外檢測drug-specific IgG and IgM antibodies也是可行的， 假如懷疑是藥物中毒就需偵測drug levels。

Skin biopsy對drug eruption的檢測也有幫忙。eosinophils, edema, and inflammation的存在表示可能hypersensitivity ； vasculitis and necrotic changes意味erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, or toxic epidermal necrolysis.。 
Patch testing是偵測allergic contact dermatitis的重要工具，將allergens塗在病患皮膚上達48 to 72 hours，就可知道何藥需被避免使用。Photopatch testing可以幫助評估photoallergic reactions。這種測試方式也是相似於前述的Patch testing，只是Photopatch testing必須讓病患暴露在drug and ultraviolet light.中。也許要診斷drug eruptions的最sensitive and specific的診斷方式是rechallenge。然而allergic drug reactions的確會復發；但nonallergic reactions則可能不復發。事實上，若能消除某些drug-drug interactions的機會，或改變劑量以配合降低的藥品代謝率，都可能讓曾經發生過過敏的藥物再度使用後卻不再過敏。

【THERAPY】
drug eruptions的治療一般是採用支持性的方法。 Symptomatic treatment首先需停掉被懷疑的藥物， 可使用Antihistamines來止癢，與減少urticaria and angioedema的症狀 。Topical and systemic corticosteroids能夠提供額外的幫忙。Topical corticosteroids對eczematous disease最有幫助，但對urticaria幾乎沒甚用處。有生命威脅的angioedema and anaphylaxis須立即處理，常用的解藥包括epinephrine, antihistamines, and/or systemic corticosteroids 。治療Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis須包括fluid replacement, pain control, and antibiotics to prevent secondary infection。.而systemic corticosteroids, intravenous immunoglobulin, and plasmapheresis應用在如此情況是否有效則見仁見智。假如病患須要使用先前已曾發生過不良反應，但不具生命威脅的藥物，那麼在使用此藥之前先使用systemic corticosteroids and antihistamines，能顯著降低反應的嚴重度，這種方法常被應用在使用radiocontrast media.的患者，此外Desensitization對於因penicillins, cephalosporins, or sulfonamides而引起的過敏也是很合理的。

【OUTCOMES】
大部份的藥疹是不會很嚴重，但少數會有生命威脅，這些嚴重的不良藥物反應包括angioedema, vasculitis, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis。因此迅速診斷治療，與避免再次接觸發生過敏的藥物，是降低drug eruption 的morbidity and mortality基本方式。 假如要使用藥物時需時時注意可能發生的不良反應，而且任何藥物都有可能會產生，不良反應也都可能嚴重到威脅生命。

更新日期：2007-01-29